Циркадный ритм женщин с синдромом ночного переедания

В амбулаторных условиях мы показали проявление задержки в модели потребления калорий при СНП (O’Reardon et al, 2004). Кроме того, исследование пациентов с СНП в клинике продемонстрировало повышенное потребление пищи по ночам, несмотря на аналогичные с контролем показателей днём (Allison et al, 2005). В этом исследовании в течение 25 часов также оценивали абсолютные различия физиологических изменений концентрации гормонов, которые связаны с потреблением пищи, энергетическим балансом, сном и стрессом (Allison et al, 2005). При моделировании линейных смешанных эффектов в эксперименте уровни грелина были достоверно ниже у пациентов с СНП, чем в контрольной группе с 01.00 до 09.00 часов. Уровни инсулина были выше ночью и ниже утром, а уровень глюкозы несущественно выше у пациентов с СНП, чем в контрольной группе. Концентрация тиреотропного гормона (ТТГ), кортизола, мелатонина, лептина и пролактина в течение 25 часов между группами не отличалась. В исследовании мы не оценивали изменения паттерна циркадных ритмов, поэтому неизвестно, влияет ли СНП на синхронизацию системы циркадных ритмов.

Мы провели линейный косинор-анализ смешанных нейроэндокринных и поведенческих влияний для определения возможных изменений физиологических показателей в циркадных фазах у пациентов с СНП, кроме сон-бодрствование, в дополнение к тем, которые известны от приёмов пищи. Мы оценивали, проявляются ли у пациентов с СНП временные изменения множества циркадных ритмов, контролируемых периферически и центрально, при нормальном цикле сон-бодрствование или они были следствием потребления энергии. Предполагалось, что у пациентов СНП отразится преимущественно в задержке фаз циркадных ритмов, в различных поведенческих и нейроэндокринных факторах, а также произойдёт смещение ключевых ритмов, участвующих в приёме пищи и метаболизме, которые укажут на нарушение системы циркадных ритмов при СНП.

Материалы и методы

Субъекты

Выполнили протокол пятнадцать женщин, пациентов с СНП (среднее ± СО; 40,8 ± 8,7 лет; индекс массы тела (ИМТ) – 36,1 ± 7 кг/м²) и 14 женщин из контрольной группы (38,6 ± 9,5 лет; ИМТ 38,7 ± 7 кг/м²). Испытуемые привлекались из амбулаторного исследования СНП, в котором мы оценивали сон в домашних условиях и паттерны питания с применением актиграфии, анкеты, дневников питания и сна (подробнее см. O’Reardon et al, 2004). Все пациенты прошли первичную оценку с использованием Вопросника ночного питания (Night Eating Questionnaire; Allison et al., 2008), а также клинического обследования. По нашему определению СНП – не менее 25% от ежедневного потребления энергии происходит после ужина и/или 3 и более пробуждения по ночам для принятия пищи, на основании записей в дневнике питания и сна в течение 7 дней. Исходно, в среднем, пациенты с СНП 35,9 ± 7,9% энергии потребляли после ужина и просыпались, чтобы поесть 1,5 ± 1,0 раз за ночь, тогда как в контрольной группе лишь 8,5 ± 6,2% энергии ежедневно потребляли после ужина и не сообщали о еде ночью. Перед участием в эксперименте изучалась история болезни, выполняли врачебный осмотр, электрокардиограмму, анализ крови и мочи, а также тест на беременность. Демографические характеристики, в том числе раса, семейное положение, образовательный уровень и занятость, привели в соответствие между пациентами с СНП и контрольной группой (подробнее см. Rogers et al, 2006). Кроме того, не выявлено существенных различий возраста (р=0,5) и ИМТ (р=0,6).

Критерии для участия или исключения из исследования описаны в наших предыдущих работах (Allison et al, 2005; O’Reardonetal, 2004; Rogersetal, 2006). Основаниями для участия в исследовании: возраст 18 – 65 лет и ИМТ >27 кг/м². (Примечательно, несмотря на связь между СНП и ожирением, предрасположенность к СНП возрастает с увеличением количества жира, зависимость не однозначная, так как СНП также наблюдается у людей с нормальным весом (см. O’Reardon et al, 2005, Rogers et al, 2006)). Критерии для исключения из эксперимента: сопутствующие психические расстройства, в том числе биполярное расстройство, зависимость/злоупотребление субстанциями, наличие суицидальных или медицинских нарушений, способных повлиять на аппетит или паттерн питания, включая сахарный диабет и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Также исключались пациенты с диагнозом апноэ во сне и/или те, кто прежде работал посменно. Детальнее вопрос обсуждается в предыдущих работах с участием тех же пациентов (O’Reardon et al, 2004; Allison et al, 2005; Rogers et al, 2006). Перед началом эксперимента и получением денежной компенсации за участие испытуемые подписали информированное согласие.

Процедура

Испытуемые прибыли в Центр клинических исследований в 15.00 часов и находились в отдельных комнатах три ночи, включая две ночи с полисомнографической оценкой сна (подробнее см. Rogers et al, 2006) и 25 часов забора крови для нейроэндокринного анализа (подробнее о первом не суточном анализе Allison et al, 2005). Они оставались при освещении <20 лк, начиная с 19.00 часов вечера перед началом забора крови до завершения исследования спустя 38 часов. Испытуемые спали в соответствии с распорядком дня до эксперимента, медицинский персонал фиксировал время выключения света и утреннего пробуждения. Субъекты получали пищу три раза в день, содержащую разнообразные макроэлементы, им также разрешали есть доступные закуски по желанию.

Измерения

Потребляемую пищу испытуемые записывали в дневник, а также обслуживающий персонал на кухне взвешивал продукты до и после еды. Содержание калорий и макронутриентов в потребляемой пище вычислялось при помощи ESHA Food Processor (version 8; Salem, OR). На третий день в 7.30 часов в переднюю локтевую вену поместили катетер, образцы крови собирали каждые 2 часа с 8.00 до 20.00, затем каждый час с 21.00 до 9.00 утра. Образцы крови без промедлений центрифугировали и сохраняли при –80 ⁰С, до анализа на кортизол, грелин, глюкозу, инсулин, лептин, мелатонин, пролактин и ТТГ. Точность анализов: кортизол (DiagnosticProductsInc., LosAngeles, CA) с коэффициентом вариации (CV) 6.94; мелатонин и пролактин (Alpco, Windham, NH) CV 9.2 и 5.25, соответственно; лептин и инсулин (LincoResearch, St. Charles, MO) CV 4.62 и 6.74, соответственно; ТТГ (M.P. Biomedical, Irvine, CA) CV 5.1. Грелин измеряли при помощи модификации коммерческого RIA (PhoenixPharmaceuticals, Belmont, CA) с CV 7.67 (McLaughlinetal., 2004). Глюкозу измеряли глюкометром. Коэффициент вариации во всех анализах был в допустимых пределах, образцы всех испытуемых исследовали дважды, чтобы свести к минимуму изменчивость.

Статистический анализ

Данные анализировали с применением линейного косинор-анализа смешанных эффектов (Mikulich et al, 2003), который позволяет напрямую оценить амплитуду и фазу циркадных ритмов, с одновременным учётом систематических межличностных различий. Мы использовали косинор-модель для фиксированного 24-часового периода и в то же время оценивали для каждой группы амплитуду (максимальное значение изменения переменной величины от среднего значения) и акрофазу (точка времени в периоде, которое соответствует максимуму синусоиды, - когда отмечается максимальное значение исследуемого параметра). Для учёта межличностных различий общих концентраций случайный эффект размещали на пересечении. Различия между группами в циркадных параметрах оценивали 2-сторонними t-тестами. Для статистического анализа использовали SAS (version 8.2, SAS Institute, Inc., Cary, NC).

Результаты

Потребление энергии

Оценка потребления пищи показала изменение циркадного ритма у пациентов с СНП по сравнению с контрольной группой, что подтвердило правильность выбранных критериев. Циркадный ритм общего потребления энергии проявил задержку по фазе на 1,5 часа (t₂₈ = 2.86, p = 0.008) и это сопровождалось у пациентов с СНП уменьшением амплитуды на 31,4% (t₂₈ = −2.76, p = 0.01). Циркадный ритм потребления углеводов (фаза: t₂₈ = 2.49, p = 0.019; амплитуда: t₂₈ = −2.13, p = 0.042) и жиров (фаза: t₂₈ = 2.19, p = 0.037; амплитуда: t₂₈ = −2.47, p = 0.02) также показал сопоставимую и значимую задержку циркадной фазы, а также уменьшение амплитуды у пациентов с СНП. Несмотря на схожесть различий ритма потребления белка, ему не удалось достигнуть значимых различий (фаза: t₂₈ = 1.13, p = 0.27; амплитуда: t₂₈ = −1.44, p = 0.16).

Нейроэндокринный анализ

Нейроэндокринные показатели, например, потребления пищи, также проявили существенные различия амплитуды и фазы между пациентами с СНП и контрольной группой. Задержка ритмов мелатонина у пациентов с СНП – 1,1 час (t₂₅= 2.17; p = 0.04), но различия в амплитуде несущественны e (t₂₅ = −1.10, p = 0.28).

Задержка фазы у ритма ТТГ у пациентов с СНП составляла в среднем 0,7 часа, но различия не достигли статистически существенных значений (t₂₆ = 1.46, p = 0.16), несмотря на существенные увеличения амплитуды (30.9%; t₂₆ = 2.07, p = 0.049). В ритмах пролактина при СНП не выявлено существенных различий фаз (t₂₈ = 0.48, p = 0.63), снижение амплитуды также несущественно (t₂₈ = −1.95, p = 0.06). Задержка ритмов кортизола по фазе 0,7 часов у пациентов с СНП не достигло существенных различий (t₂₈ = 1.76, p = 0.089), несмотря на 25,7% снижение ритма по амплитуде (t₂₈ = −3.34, p = 0.002).

Обнаружены заметные различия между группами в гормонах, вовлечённых в регуляцию аппетита. Суточные колебания грелина, стимулятора, преимущественно производимого желудком/орексигенного пептида, ускорены на 5,2 часов у пациентов с СНП (t₂₆ = −4.15, p < 0.001) и почти наполовину по амплитуде (50.4% амплитуды по сравнению с контролем; t₂₆ = −2.45, p = 0.021). В отличие от этого, суточный ритм лептина, подавляющего аппетит производного жировых клеток/анорексический гормон, который связан с долговременным текущим статусом доступности энергии, у пациентов с СНП обнаруживал задержку по фазе 1,0 час (t₂₈ = 2.13, p = 0.042), но без различий в амплитуде (t₂₈ = −0.38, p = 0.70), несмотря на повышенные уровни во всех контрольных временных точках у пациентов с СНП. По сравнению с людьми в контрольной группе, циркадные ритмы глюкозы у пациентов с СНТ инвертированы (ускорены на 11,6 часов или задерживаются на 12,4 часов; t₂₈ = 2.04, p < 0.001), но по амплитуде нет существенных различий (t₂₈ = −1.64, p = 0.11). Циркадные ритмы инсулина у пациентов с СНП задерживаются по фазе на 2,8 часа (t₂₈ = 3.15, p = 0.004), и почти вполовину меньше по амплитуде (42.3% амплитуды контроля; t₂₈ = −4.57, p < 0.001).

Абсолютные значения для пациентов с СНП и контрольной группы (среднее ± СО), а также различия в амплитуде и фазе у пациентов с СНП по сравнению с контролем потреблении энергии, 7 гормонов и глюкозы.

Среднее и ошибка среднего вычислялась за весь 25-часовой период сбора образцов. При использовании модели линейных смешанных эффектов и тестировании фиксированных эффектов в группах не обнаружено существенных различий значений гормонов или глюкозы, а также существенных различий в общем потреблении энергии после применения двустороннего t-теста (Allison et al, 2005). СНП – синдром ночного переедания; ТТГ- тиреотропный гормон.

^а – отрицательные значения указывают на задержку фазы

* - р < 0,05 при использовании двустороннего t-теста.

** - р ≤ 0,01 при использовании двустороннего t-теста.

Обсуждение

В исследовании впервые системно оценивали циркадные ритмы потребления пищи и нейроэндокринные показатели у пациентов с СНП по сравнению со здоровыми женщинами из контрольной группы сходного возраста и ИМТ. По сравнению с контролем, показавшим циркадные ритмы, аналогичные данным предыдущих исследований, у пациентов с СНП проявились существенные отклонения от нормы циркадных фаз и амплитуды. У пациентов с СНП выявлены следующие нарушения регуляции предполагаемых периферийных осцилляторов, обеспечивающих сигналы для центральной регуляции потребления пищи: 1) ускорения фаз предполагаемых периферийных осцилляторов желудка, регулирующих грелин; 2) задержку фаз предполагаемых периферийных осцилляторов жировой ткани (Mendoza, 2007), регулирующих высвобождение лептина, а также предполагаемых периферийных осцилляторов печени, участвующих в переработке пищи (Stokkan et al, 2001; Yamazaki et al, 2000). Кроме того, централизованная система, регулирующая ритмы мелатонина, проявляла задержку фазы, схожую с лептином. Таким образом, в основе этиологии СНП могут лежать периферические (например, в желудке, печени) и/или центральные (например, супрахиазматические) нарушения системы циркадных ритмов. Тем не менее, необходимо отметить, что наблюдаемые гормональные паттерны могут быть следствием нарушения питания или наоборот: паттерны могут закрепляться в цикл и/или причиной одновременных изменений может быть третий фактор (например, нарушение сна). Поэтому необходимы дополнительные исследования, в частности, использующие типичные или принудительные нарушения ритмов с контролем времени приёма пищи и других факторов, необходимых для установления причинно-следственных связей.

Профиль циркадных ритмов у людей из контрольной группы согласовывается с тем, о котором сообщали в предыдущих исследованиях для пролактина (Czeisler and Klerman, 1999; Sassin et al, 1972), кортизола (Czeisler and Klerman, 1999; Dzajaetal, 2004; Schoelleretal, 1997), мелатонина (Zhdanovaetal, 1997), ТТГ (AllanandCzeisler, 1994; Peteranderletal, 2002), лептина (Schoelleretal, 1997; Simonetal, 1998), инсулина (Bodenetal, 1996), глюкозы (Simonetal, 1994) и грелина (Cummingsetal., 2001), подтверждая правильность выбранного нами метода сбора и анализа данных. Таким образом, наблюдаемые различия для СНП указывают на истинные нарушения ритма, а не являются артефактом протокола.

Наблюдаемые изменения потребления пищи могут вызывать соответствующие задержки метаболических регуляторов (например, инсулина; Fogteloo et al., 2004) у пациентов с СНП. Как отмечалось прежде, задержка циркадных ритмов инсулина и лептина согласуется с задержкой потребления энергии (Allison et al, 2005; O’Reardon et al, 2004). С другой стороны, как правило, наблюдается тесная связь с глюкозой и инсулином, но в случае СНП, глюкоза и инсулин заметно не соответствуют по фазе. Фазовые несоответствия могут указывать на метаболические затруднения из-за ночного потребления углеводов (Allison et al, 2005) и нарушенный тайминг основных приёмов пищи. Действительно, переход с дневного питания на ночное ведёт к временному несоответствию между регулирующими веществами и уменьшает инсулиновую реакцию на глюкозу. (Qin et al, 2003). В связи с тем, что ритмы инсулина демонстрируют явное уменьшение амплитуды, возможно, ритм этих переменных заметно сглаживается или отсутствует, несмотря на использование косинор-абстракции для выявления амплитуды и формы кривой всех переменных.

Изменения регуляторов метаболизма, вызванные потреблением пищи, могут задерживать фазу мелатонина, кортизола и ТТГ, а также центральных осцилляторов, потому что эти вещества вызывают изменения экспрессии циркадных генов (подробнее см. Mendoza, 2007). Кроме того, поскольку пациенты с СНП сохраняют нормальное время наступления сна (Rogers et al., 2006), задержка в циркадных ритмах мелатонина, вероятно, связана с другими непосредственными влияниями на центральные осцилляторы, например, вечерним световым воздействием (Khalsa et al, 2003; Minors et al, 1991; Van Cauter et al, 1994), которое приводит к ночным пробуждениям для принятия пищи. В будущих исследованиях, в том числе с изменениями протокола, необходимы уточнения этих гипотез.

Пациенты с СНП показывают сохранение нормальной позитивной фазовой взаимосвязи между лептином и ТТГ (Mantzoros et al, 2001) и нормальной негативной фазовой связи между лептином и кортизолом (Licinio et al, 1998; Schoeller et al, 1997), ТТГ и кортизола (Peteranderl et al, 2002). Таким образом, независимо от механизмов, предполагаемый периферический осциллятор, по крайней мере, отчасти регулирующий лептин (Mendoza, 2007) проявляет замедление фазы центрального осциллятора, что в итоге может быть важно при биологическом лечении СНП.

У пациентов с СНП также снижена амплитуда суточных ритмов приёма пищи, кортизола, грелина, инсулина и показано увеличение амплитуды ТТГ. Повышенные уровни ТТГ при СНП могут быть следствием ночных пробуждений (Allan and Czeisler, 1994; Rogers et al, 2006). Сходным образом, пробуждения по ночам способны уменьшать общую амплитуду грелина (Dzaja et al, 2004) и, возможно, инсулина (см. Mullington et al., 2003).

В связи с тем, что у грелина нет фазовой когерентности с другими циркадными ритмами при СНП, он может указывать на основной механизм этого заболевания. Мы полагаем, что среди некоторых причастных триггерных факторов, требующих уточнения, могут быть: лишение сна (Schüssler et al, 2006), нарушенный паттерн приёма пищи (подробнее см. Mendoza, 2007) или изменения инсулина/глюкозы (Froy et al, 2007). Все эти факторы изменяют циркадные ритмы, провоцируют ускорение и изменение амплитуды предполагаемого периферического осциллятора в желудке – основном месте производства грелина (Ariyasu et al, 2001). Триггерный фактор может отделить грелин от других периферических осцилляторов, от центральных осцилляторов и от пищевых осцилляторов (FEO; Mendoza, 2007). Подобные диссоциации между периферическими и центральными осцилляторами обнаружили у грызунов (Mendoza, 2007; Stokkan et al, 2001; Yamazaki et al, 2000). Ускорение акрофазы грелина на пять часов стимулирует повышение аппетита и преждевременное питание (Cummings et al, 2001). Ускорение в режиме приёма пищи и возможное последующее увеличение продолжительности потребления пищи, вызванное грелином, как сообщалось ранее, по-видимому, задерживает акрофазу ритма лептина (Fogteloo et al., 2004; Schoeller et al., 1997), посредством периферического осциллятора или механизма пищевого осциллятора (Mendoza, 2007; Mühlbauer et al, 2004). Таким образом, при СНП, тайминг взаимосвязи грелин-лептин, который в норме синхронизирован (Cummings et al, 2001), не синхронизирован 6 часов (5 часов ускорения и 1 час задержки, соответственно), по сравнению с контрольной группой. Это несоответствие может указывать не разрыв между системой приёма пищи или изменения фазы пищевого осциллятора (FEO), а также может представлять возможные физиологические показатели при СНП. Приведённая гипотеза требует дальнейшего испытания, включая применяемые экспериментальные подходы. В связи с тем, что наше исследование, по сути, не устанавливает причину, вполне возможно, что для каждого показателя причины и следствия могут отличаться.

Отчасти СНП напоминает аффективные сезонные расстройства (SAD; Friedman et al, 2006). СНП является расстройством пищевого поведения, но с явной циркадной (в этом исследовании), связанной со сном (Rogers et al, 2006) и клиническими нарушениями настроения (Allisonetal., 2005; Friedmanetal., 2006) симптоматикой. Пациенты с СНП реагируют на лечение ингибиторами обратного захвата серотонина (O’Reardon et al., 2006; Stunkard et al., 2006) и показывают повышенное связывание с транспортёрами серотонина средним мозгом (Lundgren et al, 2008). Это повышение предположительно связано с увеличением обратного захвата серотонина и тем самым ухудшает постсинаптическую передачу серотонина. Таким образом, по аналогии с SAD, СНП может реагировать на лечение ярким светом, из-за предполагаемого циркадного фазового сдвига и механизма действия серотонинергических антидепрессантов. Действительно, два сообщения по этой теме показывают, что лечение ярким светом по утрам помогает в обоих случаях у пациентов с СНП и сопутствующими SADили несезонной депрессией (Friedman et al., 2002, 2004). В последующих исследованиях необходимо определить влияние на циркадные ритмы и поведение при СНП от применения яркого света по утрам, а также изучить вопрос: восстанавливается ли циркадный ритм и амплитуда до состояния, неотличимого от контрольной группы.

Подведём итоги. В предыдущих исследованиях показано, что при СНП происходит задержка во времени потребления пищи (Allison et al, 2005; O’Reardon et al, 2004). Мы расширили эти представления и продемонстрировали: СНП, возможно, нарушает регуляцию циркадных ритмов (в этом исследовании) и сопровождается нарушением ночного сна (Rogers et al, 2006). Продление времени приёма пищи, вероятно, происходит в результате более ранней акрофазы грелина, фазовой задержки предполагаемого периферического осциллятора для лептина и одновременной фазовой задержке центрального осциллятора, контролирующего циркадные сигналы для мелатонина и кортизола. Таким образом, мы предполагаем, что у пациентов с СНП может проявляться дизрегуляция между периферийным осцилляторами, которые обеспечивают сигналы, регулирующие приёмы пищи, а также фазовая задержка в центральном осцилляторе. Наши физиологические данные можно применить клинически: возможный выбор лечения при СНП, включая терапию ярким светом. Подобные варианты способны дополнить лечение или стать альтернативой предложенных ранее процедур, включая когнитивно-поведенческую терапию, которая сосредотачивается на контроле стимула (например, ограничения доступа к пище), регулирование суточного приёма пищи и гигиены сна (Allison et al, 2004, 2005).

Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/