Метаболический фенотип и лишний вес

Метаболический фенотип человека — это особенности потребления и расхода энергии, которые определяют ежедневный энергетический баланс и изменение веса. Его можно изучать в двух режимах: при сбалансированном потреблении и расходе энергии или в условиях энергетического дисбаланса, во время краткосрочного голодания или переедания с низким содержанием белка.

Показатели сбалансированного энергетического метаболизма

Изучение энергетического метаболизма у людей основано на точном измерении расхода энергии (energy expenditure, EE) и окисления субстратов. Окисление субстратов характеризует небелковый дыхательный коэффициент (respiratory quotient, RQ) — отношение окисления углеводов к окислению жиров. Оба показателя, EE и RQ, можно непрерывно и точно измерять методами непрямой калориметрии. Суточный расход энергии зависит от размера и состава тела и, в меньшей степени, от возраста, пола, этнической принадлежности и толерантности к глюкозе, которые определяют более 80% индивидуальных различий суточного расхода энергии. Остальные 10 — 15% определяются, по-видимому, наследственными факторами и служат потенциальными предикторами будущего изменения веса.

Индивидуальная изменчивость энергетического метаболизма, влияющая на изменения веса, очень широка. В недавнем продольном исследовании с участием здоровых людей со стабильным весом индивидуальные различия в изменении веса за 6 месяцев составили 4,7 кг, а среднее изменение веса — всего 0,8 кг.

Связи энергетического метаболизма и возможного изменения веса посвящены несколько проспективных исследований, проведенных в условиях, близких к энергетическому балансу. Результаты этих исследований противоречивы. По некоторым данным, при относительно низком относительно размера и состава тела расходе энергии вес со временем увеличивается, то есть связь между энергозатратами и весом отрицательная. Ее обнаружили у взрослого индейского населения, которое часто страдает ожирением. У белых младенцев, детей постарше и взрослых людей снижение метаболизма в покое также предрекает развитие ожирения. У худощавого населения Нигерии и у девочек препубертатного возраста при относительно высоких энергозатратах в покое вес, напротив, увеличивается. А некоторые исследователи не выявили никакой связи между энергозатратами и изменением веса.

Использование дыхательного коэффициента в качестве предиктора изменения веса тоже неинформативно: в некоторых случаях более высокие значения RQ позволяют ожидать прибавку в весе, другие исследования никакой связи между этими показателями не обнаруживают.

Причина этих противоречий неясна. Возможно, дело в особенностях изучаемых популяций — генетических факторах и условиях среды, разных условиях тестирования, различной продолжительности измерений (от 20 — 30 минут до нескольких дней). Кроме того, для оценки энергетического метаболизма исследователи пользовались разными методами и по-разному обрабатывали полученные данные.

Результаты, полученные в разных исследованиях, можно интерпретировать по-разному. С одной стороны, небольшой, но устойчивый положительный энергетический баланс, возникший благодаря снижению ЕЕ, может через несколько месяцев или лет привести к увеличению веса даже том в случае, если в короткий промежуток времени, например, за несколько дней, потребление энергии не увеличивается, а вес существенно не меняется. С другой стороны, в некоторых исследованиях увеличение ЕЕ привело к увеличению веса. Учитывая, что набор веса может происходить только в условиях положительного, а не отрицательного энергетического баланса, человек в этом случае должен съедать больше, чем тратит. Возможно, он восстанавливает энергетическое равновесие, нарушенное повышенными энергозатратами, и в азарте съедает больше, чем нужно.

Таким образом, изменение энергетических показателей в покое не объясняет, почему люди так по-разному меняют вес.

Показатели энергетического метаболизма при изменении потребления энергии

Повторим еще раз: располнеть можно лишь при положительном энергетическом балансе, то есть переедая. Исследования в условиях краткосрочного переедания позволяют оценить способность пациента быстро изменять скорость метаболизма в ответ на избыток питательных веществ и, следовательно, его склонность к набору веса. А реакция на суточное голодание показывает, как метаболизм справляется с дефицитом энергии и противодействует потере веса.

В ответ на краткосрочное перекармливание или голод изменяются траты энергии на физическую активность, переваривание пищи, теплопродукцию, сон. Эти изменения индивидуальны и у разных людей могут отличаться весьма существенно. Хорошим показателем адаптации к резким, краткосрочным изменениям потребления служит термический эффект пищи — энергия, которая необходима для переваривания, транспортировки и усвоения еды. В среднем термический эффект пищи составляет примерно 10% от общего количества потребляемых калорий, однако у разных людей варьирует от 1% до 20%. Степень увеличения суточного ЕЕ при переедании зависит от общей калорийности и состава пищи. При низкобелковой диете с высоким содержанием жиров ЕЕ увеличивается примерно на 3%, а при высокоуглеводной диете с нормальным содержанием белка — на 14%, хотя в обоих случаях калорийность питания одинакова и вдвое превышает суточные потребности. Индивидуальные различия при этом составляют 5%.

На перекорм или голодание организм реагирует, увеличивая или уменьшая EE, и эти адаптивные изменения значительно различаются у разных людей. Исследователи выявили два метаболических фенотипа: расточительный и экономный. В первом случае суточное переедание вызывает максимальное увеличение ЕЕ, а суточное голодание — минимальное снижение. При метаболическом фенотипе ситуация обратная (рис. 1). Экономный метаболический фенотип позволяет сберегать энергию в условиях как ее недостатка, так и избытка.

Метаболический фенотип определяют, количественно измеряя суточный расход энергии во время голодания или переедания. Эти значения образуют континуум, однако в данном обзоре метаболический фенотип для удобства разделен всего на две категории — экономный и расточительный. Например, метаболически бережливые люди — это те субъекты, у которых во время голодания суточный расход энергии меньше, чем среднее значение, рассчитанное для всех испытуемых.

Следует ожидать, что вес людей с разными энергетическими характеристиками будет меняться с разной скоростью, что подтверждают два недавних исследования. В одном из них участвовали здоровые люди от 18 до 55 лет с разным весом, но не более 159 кг. Исследование подтвердило, что реакции ЕЕ на голодание и переедание взаимосвязаны, и люди с экономным метаболическим фенотипом, не будучи стеснены диетами, более склонны к набору веса, чем метаболически расточительные. Во втором исследовании участники с избыточным весом шесть недель сидели на диете с половинным содержанием калорий, при этом «экономные» люди теряли вес медленнее, чем «расточительные». Вторая группа испытуемых в том же исследовании — худощавые, здоровые, метаболически расточительные мужчины. Чем меньше у них снижался расход энергии при суточном голодании, тем меньше они набирали веса и жира после шести недель перекармливания (150% калорийность, низкобелковая диета).

Два этих независимых исследования доказывают, что и у худощавых, и чрезмерно полных людей могут быть разные метаболические фенотипы, и эти различия частично объясняют разную скорость набора веса. Возможно, эта разница возникает благодаря гормональным медиаторам, определяющим ответ на голодание или переедание. Один из вероятных медиаторов — фактор роста фибробластов 21 (FGF21). У перекормленных грызунов он опосредует увеличение ЕЕ.

При переедании метаболически бережливых людей (испытуемым предлагали две диеты: одну с высоким содержанием углеводов, другую с высоким содержанием жира и обе низкобелковые) концентрации FGF21 в плазме крови резко увеличивались примерно в три раза, но уменьшались после суточного голодания или диет с нормальным или высоким содержанием белка. При этом повышение концентрации FGF21 в плазме сопровождалось бóльшим увеличением ЕЕ. Чем меньше была концентрация FGF21 после низкобелкового перекармливания, тем больший вес человек набирал спустя шесть месяцев. Очевидно, неспособность увеличивать концентрацию FGF21 в плазме в ответ на перекорм при недостатке белка представляет собой одну из гормональных особенностей экономного метаболизма, приводящего к набору веса.

Механизмы, с помощью которых FGF21 может увеличивать EE у людей, не известны. Возможно, дело в том, что FGF21 стимулирует захват глюкозы в адипоцитах независимо от инсулина (проверено на мышах). Не исключено, что FGF21 регулирует выработку энергии в скелетных мышцах, влияя на синтез АТФ в митохондриях, и таким образом определяет степень потери веса.

Предиктором изменения веса может служить и так называемая метаболическая гибкость, то есть способность использовать в качестве источника энергии те макроэлементы, которые доступны в данный момент. Исследования показывают, что неспособность активизировать окисление жиров, выявленная при кратковременном (24 или 56 часов) перекармливании, сулит в ближайшие несколько лет увеличение веса.

Использованные для перекармливания диеты бывают весьма калорийными или жирными и могут не отражать реальных жизненных условий жизни — ведь не все люди систематически объедаются жирным и сладким. Тем не менее, такие метаболические «стресс-тесты» позволяют оценить метаболическую гибкость у разных людей и их способность приспосабливаться к ежедневным изменениям в объеме и составе рациона в обычной жизни.

Итак, степень метаболической гибкости и особенности изменения ЕЕ, выявленные при остром переедании или голодании, позволяют определить метаболический фенотип человека и риск увеличения веса.

Показатели адаптивного термогенеза

Термогенез — это одна из составляющих ЕЕ, производство и выделение тепла в ответ на потребление пищи, воздействие тепла или холода, физические нагрузки, психологические и эмоциональные состояния, такие как стресс, тревога или страх, а также на некоторые лекарства. Особое внимание в последнее время вызывает термогенез, вызванный холодом, поскольку он активирует бурую жировую ткань. Два исследования, хотя и малочисленные (13 и 21 участник), показали, что между метаболическими реакциями на перекармливание и воздействие умеренного холода существует взаимосвязь. Те мужчины, которые после еды выделяют больше тепла, чем другие, и на холоде расходуют больше энергии. При этом термогенез, вызванный холодом, связан с активацией бурой жировой ткани. Небольшое исследование с участием 16 здоровых людей показало, что степень активации бурого жира после воздействия холода была обратно пропорциональна изменению жировой массы тела через шесть месяцев при обычном образе жизни: чем меньше человек выделяет тепла на холоде, тем сильнее он полнеет.

Однако другое исследование с участием 9 здоровых мужчин не обнаружило связи между термогенезом, вызванным 150% перееданием, и термогенезом, вызванным холодом.

Хотя влияние бурого жира на ежедневный расход энергии не очень велико, оценка метаболизма при краткосрочном воздействии холода позволяет определить метаболический фенотип человека. Тем не менее, выборки в работах, оценивающих связь ЕЕ и активации бурого жира, очень малы, и для выяснения роли и основных физиологических механизмов индуцированного холодом термогенеза в энергетическом балансе и регуляции массы тела необходимы дальнейшие исследования.

Чувство энергии как предиктор изменения веса

На изменение веса человека влияет соотношение между суточным расходом и потреблением энергии. Многие независимые исследования, проведенные в разные годы, показывают, что ЕЕ может управлять потреблением энергии. Однако связь между ЕЕ и питанием проявляется обычно в течение длительных периодов времени (нескольких недель) и при достаточно высоком уровне физической активности и расходе энергии.

Однако, как уже упоминалось, относительно высокий ЕЕ, определенный в сбалансированном состоянии, порой совпадает с большей склонностью к увеличению веса. Объясняют это тем, что высокий расход энергии побуждает человека к чрезмерному ее потреблению. Эту причинно-следственную связь между расходом и потреблением энергии назвали «чувством энергии» и стали изучать. Много энергии потребляет безжировая масса: чем она больше, тем больше расход. Отсюда следует вопрос, что у человека является ключевым регулятором потребления энергии: состав тела, ЕЕ сам по себе или оба фактора? По данным кросс-секционных анализов, проведенных двумя независимыми исследовательскими группами, ЕЕ косвенно и независимо от массы жира влияет на потребление энергии (чем выше мышечная масса, тем больше ЕЕ). Следовательно, существуют механизмы чувства энергии, которые регулируют потребление, основываясь на энергетических нуждах тела. Что это за механизмы, пока не ясно. Возможно, в качестве медиаторов выступают циркулирующие гормоны (миокины и адипокины), глюкоза и свободные жирные кислоты. Эти молекулы воздействуют на гипоталамус и области мозга, регулирующие аппетит и пищевое поведение, предоставляя им информацию о скорости расхода энергии.

Если чувство энергии действительно существует, то способности людей ощущать, сколько энергозатрат они должны компенсировать, могут различаться. Поэтому некоторые люди съедают меньше, чем им требуется, а другие — больше. А от точности ощущений зависит склонность человека набирать вес (рис. 2).

Недавно Паоло Пьяджи и его коллеги определили взаимосвязь между суточным расходом энергии и потреблением пищи у американских индейцев. Они учитывали показания компьютеризированных торговых автоматов, установленных в стационаре. Все испытуемые были склонны к перееданию, но некоторые ели существенно больше, чем требовалось. По-видимому, эти люди переоценили свои потребности. Чем больше испытуемые передали в стационаре, тем быстрее набирали вес в обычных условиях за 1,7 года наблюдений. Эти данные подтверждают, что люди по-разному оценивают затраты энергии.

Переедание приводит к увеличению веса — это очевидно. Однако понятие «переедание» еще нужно правильно определить. Чтобы рассчитать количество калорий, необходимых для поддержания веса, нужно учитывать потребности организма в энергии, то есть ЕЕ. Энергию человек расходует непрерывно, а ест время от времени. Логично предположить, что человек ест, когда ощущает дефицит энергии, и тогда частота и размер трапез зависит от того, как он эти потребности ощущает. Возможно, люди, склонные к чрезмерному потреблению, неверно определяют свой ЕЕ, оттого и переедают.

Хотя механизм, определяющий склонность к перееданию, пока неясен, его зависимость от причинной связи между расходом и потреблением энергии весьма вероятна. Организм регулирует потребление, основываясь на чувстве голода. Он испытывает физиологическое стремление найти пищу в количестве, достаточном для поддержания жизни и воспроизводства. Когда человек много тратит, его голод силен и побуждает съедать больше, чем нужно. Чтобы определить механизмы, с помощью которых ЕЕ управляет потреблением энергии, необходимы специальные исследования. Паоло Пьяджи надеется, что они помогут лучше понять патофизиологию ожирения. Так, чувство энергии может объяснить, почему некоторые методы лечения ожирения, которые увеличивают ЕЕ, не помогают снизить вес. Предположительно это происходит из-за того, что много расходующий много и съедает, компенсируя затраты. Кроме того, нужно выявить тех субъектов, которые переоценивают свои энергетические потребности и рискуют набрать вес из-за нарушенного чувства энергии.

Заключение

Разные люди по-разному набирают вес, что отчасти объясняется индивидуальными различиями в энергетическом обмене. Эти различия отчетливо проявляются в условиях энергетического дисбаланса, например, во время голодания или перекорма с низким содержанием белка.

Наблюдая, как изменяется расход энергии во время краткосрочного голодания или переедания, можно выявить и количественно оценить индивидуальную склонность или устойчивость к ожирению. Данные, полученные в условиях энергетического дисбаланса, значительно более информативны, чем метаболические характеристики, добытые в условиях энергетического равновесия. При перекармливании с низким содержанием белка отчетливо выявляются два метаболических фенотипа (экономный и расточительный), которые различаются концентрацией FGF21 в плазме. Определение метаболических фенотипов позволяет идентифицировать субъектов, которые более или менее склонны к увеличению веса. А именно люди, у которых при переходе на низкобелковую диету концентрация FGF21 в плазме меняется мало, имеют экономный метаболизм и больше подвержены риску увеличения веса в будущем. Возможно, добавка FGF21 поможет метаболически экономным людям увеличить ЕЕ и сделать свой метаболический фенотип более расточительным и тем самым защитит от увеличения веса в будущем или поможет сбросить уже набранные килограммы.

Но сначала необходимо провести множество исследований, чтобы разработать клинические тесты для определения метаболического фенотипа. Одним из таких тестов могло бы стать измерение концентрации FGF21 в плазме после приема пищи с низким содержанием белка. Определив фенотип, можно будет переходить к практическим рекомендациям: предупредить худощавых людей с экономным метаболизмом, что они при неправильном питании рискуют набрать вес; людей с ожирением и расточительным фенотипом обнадежить — ограничение калорий поможет им похудеть. А если метаболизм у них экономный, одного ограничения калорий для снижения веса будет недостаточно, им понадобится физиотерапия и, возможно, лечение.

Лучшее понимание метаболических различий между людьми позволит предложить индивидуальный подход к нормализации веса, а такой подход наиболее эффективен.