Анаболическая резистентность белкового синтеза у пожилых людей

Несколько авторов предположили, что постепенное снижение синтеза мышечного белка после приёма пищи может являться причиной возрастного снижения мышечной массы (29). Но не все исследователи согласны с тем, что заметные изменения уровня синтеза происходят у здоровых пожилых людей (5, 34). Как следствие, исследования перенаправили на поиск нарушения синтеза белка в ответ на основные анаболические стимулы: потребление пищи и физическую активность у пожилых людей. Согласно результатам недавних экспериментов, синтез белка у пожилых людей стимулируется в меньшей степени после приёма аминокислот (5,15,16,32) и физической активности (8,21) по сравнению с молодыми людьми. Предположительно, «анаболическая резистентность» синтеза мышечных белков с возрастом связана с нарушениями (Рис. 2) усвоения белка и абсорбции аминокислот (1), перфузии мышечной ткани, обусловленной инсулином (27), поглощением аминокислот мышцами (6), уменьшением количества или активности ключевых сигнальных белков (5,8,21). В нашей лаборатории недавно обнаружено, что физическая активность перед потреблением белка позволяет использовать аминокислоты белков пищи для синтеза белка denovo в стареющих мышцах (26). Фактически физическая нагрузка стимулирует постпрандиальный синтез белка в течение нескольких дней (3). В данном обзоре будет рассмотрена гипотеза: недостаточная привычная физическая активность – ключевой фактор, ответственный за анаболическую резистентность синтеза мышечного белка с возрастом.

Рис. 1. Обмен белков в скелетных мышцах поддерживается на постоянном уровне. 

Пул свободных аминокислот в мышцах и плазме крови используется как предшественник для синтеза отдельных белковых фракций (прямое измерение уровня синтеза белка). Различные изменения могут происходить в отношении уровня синтеза или распада мышечного белка, вызывая возможные уменьшения массы мышечных белков.

Синтез мышечного белка после еды (постпрандиальный)

Cuthbertson et al. (5) применили метод эугликемического введения инсулина для выяснения различий дозозависимого влияния потребления аминокислот и гормонального воздействия на уровень синтеза мышечного белка у молодых и пожилых людей. Было показано, что потребление 40 г незаменимых аминокислот (эквивалент примерно 100 г высококачественного белка) не оказывает влияния на уровень синтеза белка у пожилых людей, в противоположность молодым (5). Интересно отметить, что стимуляция уровня синтеза была максимальной после потребления 10 г незаменимых аминокислот у молодых людей (5). Эти данные свидетельствуют, что стимуляция синтеза мышечного белка после приёма аминокислот существенно ухудшается с возрастом (снижается чувствительность к белковой нагрузке по сравнению с молодыми людьми).

Рис. 2. Потребление белка стимулирует белковый синтез. 

Тем не менее, множество вторичных факторов на пути от потребления белка до стимуляции синтеза может влиять на ситуацию, приводя по мере старения к анаболической резистентности.

Какой механизм лежит в основе снижения чувствительности к потреблению аминокислот или пищевого белка при старении? Нарушение усвоения белка и абсорбции аминокислот, ограничивающее проникновение аминокислот пищи в кровоток, является предположительным механизмом, который отвечает за понижение уровня синтеза белка после приёма пищи у пожилых людей (1). Более того, обнаружено, что спланхнический регион задерживает значительную часть потребляемых аминокислот после абсорбции кишечником у пожилых, но не у молодых людей (1,33). Это значит, что у пожилых людей меньше аминокислот может быть доступно для синтеза белка. Кроме того, есть доказательства понижения инсулинозависимого вовлечения капилляров и ограничение перфузии мышечных тканей после еды, что, в конечном счёте, уменьшает доставку аминокислот и возможно несёт ответственность за анаболическую резистентность мышц при старении (9,27,31). Например, Timmerman et al. (31) показали, что фармакологическое воздействие на кровообращение (приём нитропруссида натрия) во время введения инсулина улучшает микроциркуляцию и повышает уровень синтеза мышечных белков у пожилых людей.

Различия деятельности транспортёров аминокислот и последующего поглощения аминокислот мышцами между молодыми и пожилыми людьми может стать очередным местом возможных нарушений после потребления пищи (6). Предполагают, что активность определённых транспортёров аминокислот является связывающим звеном между постпрандиальной доступностью аминокислот и постпрандиальным синтезом мышечного белка. До сих пор влияние резких изменений экспрессии мРНК и белков этих транспортёров не текущую способность к транспорту аминокислот требует уточнения на человеческой модели. Фактически показано, что изменения экспрессии мРНК отдельных транспортёров аминокислот не зависят от концентрации циркулирующего лейцина (4,6) – переменной, которая рассматривается как важный модулятор синтеза мышечного белка после приёма пищи у стариков (24,35). «Мишень рапамицина у млекопитающих», комплекс 1 (mTORС1) действует как фундаментальное место интеграции анаболических сигналов, стимулирующих синтез мышечных белков скелетных мышц человека. Cuthbertson et al. (5) продемонстрировали, что концентрация белка mTORC1 и следующая цель в сигнальном пути p70S6K, отличается у здоровых молодых и пожилых людей. Различия в ключевых регуляторных белках могут обуславливать понижение способности аппарата синтеза мышечных белков «чувствовать» сигналы пищевых веществ в стареющих мышцах (5).

Другие исследователи сообщали о замедлении фофорилирования p70S6K в скелетных мышцах в ответ на внутривенное введение инсулина и аминокислот у пожилых людей по сравнению с молодыми, что может стать основой объяснения механизма возрастной анаболической резистентности (15). Разумеется, любая корреляция между единичными измерениями уровня фосфорилирования анаболических сигнальных молекул и динамическими измерениями постпрандиального синтеза белка в мышцах может быть простым совпадением и к этим данным необходимо относиться с крайней осторожностью (13). Учитывая, что существует возрастное нарушение анаболических сигналов, эти наблюдения могут просто быть следствием вышеупомянутых проблем, вторичными процессами по отношению к доступности аминокислот для мышц. В целом, очевидно, что существуют различные процессы на разных уровнях, которые могут способствовать развитию возрастной анаболической резистентности.

Постпрандиальная аминоацидемия определяет уровень синтеза мышечного белка

Существуют данные, показывающие дозозависимое увеличение синтеза мышечных белков в ответ на повышение потребления пищевых белков у пожилых людей: большее количество протеина в питании может потребоваться для максимальной стимуляции синтеза (17,35). Сочетание потребления меченного L- [1-13 С] фенилаланина в сывороточном белке с продолжительным внутривенным введением L- [2Н5] фенилаланина, в нашей лаборатории, показало, что потребление 35 г сывороточного белка привело к большему высвобождению аминокислот в кровоток и последующему их использованию для синтеза нового мышечного белка, по сравнению с потреблением небольшого количества белка у пожилых людей (25). Нами обнаружена важная особенность: порция 10 г сывороточного белка также использовалось для обмена белка в мышцах ([1-13 С] фенилаланин включился в мышечный белковый пул), но не привела к превышению уровня синтеза белка по сравнению с постабсорбтивным значением у пожилых людей (25). Несмотря на то, что нет данных с использованием меченых белков у молодых людей, имеются свидетельства, что потребление большого количества белка (>20 г) приводит к потерям аминокислот, так как они используются для производства энергии, а не для синтеза новых белков (22). В этом и обнаруживается разница между возрастными группами (25,35). Как показано на рисунке 3, у пожилых людей может снижаться чувствительность мышечного синтеза белка к потреблению небольшого количества (<20г) пищевого белка (25,35).

Рис. 3 Уровни синтеза и распада мышечного белка не отличаются у пожилых и молодых людей.

Анаболическая резистентность может проявиться в уровне синтеза мышечных белков после приёма небольшого количества белка. Эти различия между молодыми и пожилыми людьми не наблюдаются при потреблении достаточного количества белка. Заметьте, что синтез и распад белка в биологических системах происходит одновременно.

Подтверждение возрастной анаболической резистентности синтеза мышечных белков менее очевидны, когда исследуются «более физиологические» состояния, такие как потребление болюса белка, соразмерного с порцией пищи, в отличие от введения аминокислот с инсулином (5). Наша лаборатория сравнивала кинетику потребления и абсорбции с последующей стимуляцией синтеза мышечного белка после приёма от 20 до 35 г казеина с меченым L- [1-13 С] фенилаланином у здоровых молодых и пожилых мужчин (20,26). В этом исследовании обнаруживаемые уровни экзогенного фенилаланина и общего количества фенилаланина в кровообращении не отличались между здоровыми молодыми и пожилыми субъектами (20,26). Важно отметить, что уровень синтеза мышечных белков не был пониженным у пожилых людей, потреблявших достаточное количество белка (20,26).

В более ранних экспериментах мы оценивали, каким образом изменяется постпрандиальная аминоацидемия после потребления гидролизованного или необработанного казеина (18). Естественно, казеин свернулся в желудке, что вызвало продолжительную аминоацидемию после потребления. Тогда как у гидролизованного казеина усвоение и абсорбция облегчены, как и последующая доступность аминокислот. Мы обнаружили, что потребление гидролизованного казеина в отличие от необработанного, приводит к ускорению усвоения и абсорбции, большему повышению уровня аминокислот в плазме и увеличению синтеза белка после приёма пищи (18). В отдельном исследовании потребление сывороточного белка (который быстрее усваивается и абсорбируется) привело большему прибавлению мышечных белков после приёма пищи по сравнению с необработанным или гидролизованным казеином (24). Большая стимуляция синтеза мышечных белков при потреблении сывороточного белка, видимо, связана с его более высокой кинетикой усвоения и абсорбции, а также более высокой лейцинемией (24). Совместно эти данные (18,24) свидетельствуют, что степень повышения аминокислот в крови после приёма пищи, в частности лейцина, является фундаментальной переменной, влияющей на синтез мышечных белков и, возможно, она причина сомнения в существовании «анаболической резистентности» (2). Например, потребление аналогичного абсолютного количества белка часто приводит к большему повышению доступности аминокислот в плазме у пожилых людей, чем у молодых (19,20,26). Подобный эффект может быть связан со снижением обмена аминокислот в организме или меньшим объёмом распределения некоторых аминокислот у стариков. Несмотря на это, большая доступность аминокислот в плазме у пожилых людей после потребления аналогичного пищевому белкового болюса, может компенсировать любые возрастные различия постпрандиального уровня синтеза мышечных белков. Подобным образом, увеличение концентрации инсулина в плазме после приёма белков выше у пожилых людей (26). В связи с тем, что ответная сосудорасширяющая реакция на инсулин может нарушаться у пожилых людей (9), более высокий уровень инсулина также может быть механизмом компенсации, для поддержания постпрандиального белкового синтеза на уровне молодых людей после приёма белка соответствующего по количеству обычной порции пищи.

Физическая активность повышает анаболическую чувствительность к приёму пищи

Интересен факт, что независимо от возраста, физическая активность, которая выполняется перед приёмом пищи, может повышать постпрандиальный уровень синтеза мышечного белка (26). Нами показано, что физическая активность перед однократным, схожим по количеству с порцией пищи, приёмом белка (20г) приводит к большему включению в мышечные белки аминокислот пищи (26). Известно, что упражнения с отягощениями могут повышать «чувствительность» белкового синтеза в мышцах к аминокислотам пищи в течение нескольких дней после занятий (3). Разумеется, необходимо выяснить точное значение интенсивности. Тем не менее, низкоинтенсивная ходьба на беговой дорожке положительно влияет инсулиновую резистентность к синтезу мышечного белка (10). Данные обнадёживают, так как они подтверждают, что интенсивность сокращений, которая требуется для улучшения анаболической чувствительности скелетных мышц, может быть относительно низкой. Таким образом, правильной стратегией, предотвращения потерь мышечной массы у пожилых людей может быть поддержание, даже без увеличения интенсивности, привычной ежедневной физической активности (стрижка газонов, работа в саду, поход за покупками). Важно отметить, что последние исследования поддерживают идею об увеличении привычной ежедневной физической активности для улучшения реакции синтеза мышечных белков в ответ на приём пищи у пожилых людей (30).

Подобно идее, что привычная физическая активность необходима для поддержания нормального синтеза мышечных белков в ответ на приём пищи (Рис. 4), сообщалось об анаболической резистентности, которая развивалась в ситуации пониженной активности или заболеваний мышц у молодых людей. Например, Glover et al. (11) продемонстрировали, что всего за 10 дней разгрузки мышц у молодых людей уменьшается уровень синтеза белка в ответ на приём аминокислот. Это привлекательная парадигма для объяснения анаболической резистентности синтеза мышечных белков в ответ на приём аминокислот у пожилых людей (5). Некоторые исследователи полагают, что короткие последовательные периоды неиспользования мышц вследствие болезни или повторной госпитализации, являются причиной возрастной потери мышечной массы (7,23). Множество преходящих периодов анаболической резистентности синтеза мышечного белка после приёма пищи, вследствие неиспользования, могут привести к потерям мышечных белков, которые не восполняются полностью после выздоровления.

Рис. 4. Анаболическая резистентность синтеза мышечного белка после физической активности (ФА), обнаруженная в постабсорбтивном состоянии. 

Мы полагаем, что привычная или организованная ФА восстанавливает мышцы пожилых людей до «более молодого» состояния и повышает постпрандиальный уровень синтеза мышечного белка; подобный эффект может наблюдаться в течение нескольких дней. Почему повышение чувствительности тканей скелетных мышц и поддержание их анаболических способностей в ответ на приём аминокислот или белка имеет сходную продолжительность у молодых и пожилых людей, ещё предстоит выяснить.

Выводы

В обзоре рассматривалось множество факторов, которые могут быть причастны к возрастной анаболической резистентности синтеза мышечных белков после приёма пищи (Рис. 2). Тем не менее, эти факторы могут практически не различаться, когда принимается достаточное количество белка (20,26). Кроме того, мы полагаем, что снижение уровня привычной физической активности создаёт предпосылки для проявления анаболической резистентности у пожилых людей. Увеличение объёма физической активности в старости приводит к повышению уровня синтеза мышечных белков (26) и, таким образом, способствует здоровью. В дополнение к этому, мы получили подтверждение наших предположений, что количество (25), источник белка (18,24) и время суток (14), когда потреблялся белок, дополнительно влияют на амплитуду стимуляции уровня синтеза мышечного белка после приёма пищи, способствуя увеличению количества белков мышц.

Тем не менее, недостатки исследований, ограничивают наше понимание регуляции поддержания мышечной массы. Важно признать, что основные данные относительно постпрандиального синтеза мышечного белка были получены после однократного приёма пищи натощак (утром). Наши представления ограничены относительно того, как на анаболический ответ влияют предыдущие приёмы (приём) пищи, и существуют ли различия в регуляции при совместном потреблении углеводов и жиров. Более того, базальная постабсорбтивная регуляция синтеза мышечного белка связана с отзывчивостью постабсорбтивного уровня синтеза мышечного белка, но механизмы, лежащие в основе этих взаимодействий, ещё предстоит выяснить. Привычная физическая активность и достаточное потребление белка имеют решающее значение для поддержания постабсорбтивного уровня синтеза мышечных белков и обеспечения надлежащей анаболической отзывчивости в ответ на приём пищи. Следовательно, изменение образа жизни – сочетание увеличения физической активности с нормализацией питания способно компенсировать возрастную потерю мышечной массы и функции, что имеет решающее значение для поддержания здорового и ни от чего не зависящего образа жизни.

Источник: Exercise and Sport Sciences Reviews