Молекулярные механизмы физической тренировки

Между внешним сигналом и его результатом протянулись длинные цепочки молекулярных взаимодействий, которые исследователи, несмотря на большие методические сложности, пытаются изучать.  Имеющиеся данные обобщил профессор университета Осло Кристиан Гундерсен (Kristian Gundersen). У него получилась довольно сложная схема, в которой множество белков и генов соединены вертикальными и горизонтальными связями — молекулярное подобие Шуховской башни. Мы в ее подробности вникать не будем, а разберем лишь основные принципы построения этой иерархии.

Внешние воздействия на мышцу

Итак, скелетная поперечно-полосатая мышца. Она состоит из множества миофибрилл — длинных многоядерных мышечных волокон. Их сокращение происходит в результате смещения нитей миозина относительно актина. Различают два основных типа волокон: быстрые и медленные. Быстрые получают энергию в ходе анаэробного гликолиза. Они способны к стремительным сокращениям, однако в процессе гликолиза в них накапливается молочная кислота, а молекул АТФ образуется мало, поэтому быстрые волокна быстро устают. Медленные волокна хорошо снабжаются кровью и кислородом и получают энергию в процессе окислительного фосфорилирования, более эффективного, чем гликолиз. Однако для доставки кислорода требуется время, поэтому ответа медленных мышц на возбуждение приходится подождать. Зато они дольше работают без признаков утомления. У человека скелетные мышцы содержат оба типа волокон, соотношение которых зависит от роли данной мышцы в организме. Мышцы спины, например, ответственные за поддержание позы, содержат главным образом медленные волокна, а мышцы, которые движут глазные яблоки, — быстрые.

Белок миозин состоит из тяжелых и легких цепей. Тяжелые цепи быстрых и медленных волокон (MyHC) отличаются составом и АТФазной активностью (скоростью расщепления АТФ). Кроме того, быстрые и медленные волокна по-разному снабжаются кровью (рис. 1).

Рисунок 1. Свойства разных типов мышечных волокон  млекопитающих

Казалось бы, судьба мышечного волокна у взрослой особи уже определена, однако внешние сигналы могут ее изменить. Это свойство называется мышечной пластичностью.  Самый известный из таких сигналов —  нервный импульс. Если перерезать аксоны, ведущие от двигательных нервов к быстрой и медленной мышцам, и поменять местами, исходно медленная мышца, получавшая сигнал от быстрого нерва, будет сокращаться быстро, а исходно быстрая — медленно. Одно время исследователи предполагали, что быстрые и медленные нервы выделяют разные трофические факторы, но эта гипотеза не подтвердилась. Скорее, дело в том, что по нерву на медленные или быстрые волокна приходят различные электрические сигналы.  Есть данные о том, что тип сокращения мышечного волокна зависит от количества сигналов, поступивших за определенное время, и их частоты.  Организм чаще использует мышцы, работа которых более энергетически эффективна, то есть медленные.

На мышцу действует не только электрический сигнал, она испытывает механическую нагрузку. Правда, действия двух этих факторов трудно разделить, поскольку электрический импульс вызывает сокращение мышцы и ее механическое напряжение. Тем не менее, воздействие силы само по себе влияет на состояние мышечных волокон. Доказательства копились десятилетиями. Известно, что мышцы ног атрофируются, если конечность долгое время находится в гипсе. Однако, если ногу зафиксировать в вытянутом состоянии, мышцы испытывают механическую нагрузку и атрофируются меньше. Несколько экспериментов показали, что иммобилизация в растянутом положении противодействует атрофии даже в отсутствие нерва.

По некоторым данным, на скорость сокращения влияет длина волокна, так что иммобилизация быстрых мышц в вытянутой, удлиненной позиции, увеличивает долю медленных волокон в ней. 

События внутри волокна

Чтобы внешние сигналы могли изменить тип мышечного волокна, они должны влиять на синтез генов MyHC. В активированном мышечном волокне меняются концентрации сигнальных молекул: ионов кальция (Са²⁺), кислорода, жирных кислот и аденозинмонофосфата (АМР). Эти изменения запускают каскад внутриклеточных процессов. Начинается синтез различных ферментов и факторов транскрипции, которые стимулируют или подавляют работу множества генов, работающих либо в ядрах мышечных волокон, либо в их митохондриях, регулируя энергообмен. Некоторые ферменты влияют на структуру хроматина. Многочисленные белки взаимодействуют друг с другом, а результатом этого молекулярного квеста оказывается синтез факторов транскрипции, которые избирательно регулируют работу специфических «быстрых» или «медленных» генов мышечных волокон. Если определенное внешнее воздействие будет достаточно регулярным и длительным, судьба мышечных волокон переменится: быстрые станут медленными или медленные — быстрыми.

Концентрация сигнальных молекул зависит от характеристик внешнего сигнала, а концентрация определяет их эффект. Следовательно, в клетке должны быть сенсоры, способные эту концентрацию измерить. И такие сенсоры есть (рис. 2).

Рисунок 2. Влияние внешних сигналов на работу генов мышечных волокон (крайне упрощенная схема).  Быстрые и медленные сигналы по-разному влияют на концентрацию Са²⁺ и клеточных метаболитов в мышечных волокнах, молекулы-сенсоры фиксируют эти изменения и запускают каскад межгенных взаимодействий. В результате этих взаимодействий происходит синтез и активизация факторов транскрипции, которые регулируют работу генов, кодирующих быстрые и медленные формы миозина.

Обозначения: АМР — аденозинмонофосфат; АМРК —  АМР-активируемая киназа; CaMKII — Ca²⁺-кальмодулин-зависимая протеинкиназа-II;  НРН — пролилгидроксилаза HIF-1α; РКС — протеинкиназа С; PPARδ —фактор транскрипции.

Ca²⁺  —основной посредник, определяющий влияние нервного импульса на тип мышечного волокна. Быстрый сигнал вызывает в мышцах краткий, но значительный всплеск концентрации кальция, а медленный — более продолжительное повышение концентрации, но в целом весьма умеренное.  Ca²⁺ связывается с белком кальмодулином. При высокой концентрации ионов кальция комплекс  «Ca²⁺-кальмодулин» активирует фермент Ca²⁺-кальмодулинзависимую протеинкиназу II (CaMKII). Этот фермент активируется и во время физических упражнений. При низкой концентрации Ca²⁺ кальмодулин взаимодействует с другим ферментом, кальцинейрином, к которому имеет большее сродство. Этот выбор определяет дальнейший путь активации работы генов. Кальцинейрин поддерживает нормальную работу зрелых медленных волокон, он также может быть вовлечен в трансформацию быстрых волокон в медленные. CaMKII, напротив, открывает путь, который активирует быстрые гены и подавляет работу медленных. Изменения в медленном направлении сопровождаются повышенной активностью окислительных ферментов митохондрий. Уровень ферментов гликолиза при этом снижается на 30—60%.  Сокращается и размер волокон. Сходные изменения происходят при тренировках на выносливость.

Другой фермент, с которым взаимодействуют ионы кальция, — протеинкиназа С (РКС). Взаимодействие происходит после быстрого сигнала, активация РСК приводит к подавлению синтеза медленного миозина. Есть еще несколько белков, с которыми взаимодействует Ca²⁺, они прямо или косвенно поддерживают свойства медленных волокон.

Метаболические факторы судьбы

Повышение концентрации Ca²⁺ вызывает сокращение мышечного волокна. В ходе работы мышцы меняется ее метаболизм. В активных мышцах повышается соотношение АМР/АТР, что стимулирует активность фермента  АМР-активируемой киназы (АМРК). Ее активность возрастает во время упражнений.  Это фермент медленных волокон.

В работающих мышцах возрастает концентрация свободных жирных кислот, и они активируют фактор транскрипции PPARδ.Он преобладает в медленных волокнах с активным окислением.  Его уровень возрастает при медленной активности и снижается при быстрой.

Работа мышечных волокон зависит от содержания кислорода. При хронической гипоксии волокна животных изменяются от медленных к быстрым, однако эти изменения могут быть частично обусловлены упражнениями. Есть такой фермент — пролилгидроксилаза HIF-1α (НРН). Он использует молекулярный кислород и, следовательно, может выступать как его сенсор. Фермент взаимодействуют с генами, обеспечивающими устойчивость к гипоксии.  При недостатке кислорода фактор HIF-1α изменяет работу генов, контролирующих транспорт глюкозы и гликолиз, и обеспечивает адаптацию клеток к условиям гипоксии. НРН стимулирует трансформацию волокон от медленного типа к быстрому. Если этот белок не синтезируется, клетка переходит к кислородному метаболизму.

Большинство видов упражнений сокращают содержание кислорода в мышцах.

Однако быстрые гликолитические волокна при этом испытывают более сильную гипоксию, чем медленные / окислительные. Когда мышцы, страдающие от гипоксии, переходят от окисления к бескислородному гликолизу, это полезно.  

Размер и сила

Помимо типа мышечных волокон, у них есть еще такие характеристики, как размер и сила. Размер — результат баланса между синтезом и деградацией белков мышечных волокон. Белковый синтез происходит в ядре. Единственное ядро не может обеспечить потребности огромного мышечного волокна, поэтому ядер много. Изменения размера волокна зависят, таким образом, от количества ядер, скорости белкового синтеза в каждом ядре и скорости деградации белков. При росте мышц клетки-спутники сливаются с мышечными волокнами, отдавая им свои ядра. При атрофии эти ядра остаются в волокне, но белковый синтез в них прекращается или заметно снижается (об этом см. статью «Мышечная память»)

И белковый синтез, и присоединения новых ядер зависит от механической нагрузки и электрической стимуляции мышц. Размер мышц регулируют, в том числе, два вещества, действующие как мышечные гормоны. Одно из них миостатин. Как следует из названия, он подавляет рост мышц. При силовых тренировках уровень миостатина падает, и мышцы растут, потому что в них увеличивается количество мышечных волокон и их размер. Однако миостатин не регулирует синтез сократительных белков и влияет только на размеры мышечного волокна, но не на его силу.

Второй фактор, инсулиноподобный фактор роста I (IFG-1), вызывает увеличение размера мышечных волокон. Его синтез стимулируют упражнения с нагрузкой. При избытке IFG-1 мышечная масса возрастает. Это может происходить в результате влияния на белковый синтез или потому, что фактор активирует сателлитные клетки, и они сливаются с мышечными волокнами, но влияние на сателлитные клетки еще надо доказать.

Регулировать необходимо не только белковый синтез, но и атрофию мышц. В неактивных волокнах возрастает концентрация миостатина, который подавляет синтез белков и рост мышечного волокна. Кроме того, в мышцах идет активный протеолиз, при котором значительная часть мышечных белков растворяется. Основную роль в этом процессе играет убиквитин-протеасомный путь.  Короткий пептид убиквитин «помечает» обреченные белки, присоединяясь к ним, и затем эти белки разлагаются в большом белковом комплексе — протеасоме.

Итак, механическое воздействие или нервное возбуждение запускает сложные молекулярные механизмы  приводящие, в конечном итоге, к регуляции работы быстрых и медленных генов. Судя по всему, и быстрый, и медленный путь развития требуют специфического воздействия, нет такого пути, по которому клетка шла бы «по умолчанию».

Спортсменам прекрасно известно, какие упражнения нужно делать, чтобы получить желаемый результат. Будем надеяться, что знание молекулярных механизмов поможет им в их нелегком труде.

Оригинал: https://www.pubfacts.com/